Papel de los Omega-3 en la Resistencia a la Insulina

Papel de los Omega-3 en la Resistencia a la Insulina

Hoy en día, las alteraciones y enfermedades metabólicas constituyen uno de los mayores problemas sanitarios de los países occidentales. Aunque muchas de estas alteraciones tienen su base en factores genéticos, la incidencia de este tipo de enfermedades se ha demostrado superior en personas con problemas cardiovasculares, desequilibrios nutricionales y obesidad.

De entre todas ellas, una enfermedad con gran prevalencia en la población es la Diabetes Mellitus. Se trata de un tipo de enfermedad metabólica que cursa con niveles de glucosa en plasma muy elevados (hiperglucemia) debido a la incapacidad de las células para su internalización, y que con frecuencia suele venir acompañada de otras alteraciones como Hipertrigliceridemia e hipercolesterolemia dependiendo del tipo y origen de la patología.

Esta patología se produce por diferentes causas, algo que evidentemente condiciona el tratamiento y el estilo de vida a seguir de estos pacientes. Independientemente del tipo de Diabetes, el común denominador de esta patología se produce debido a una alteración de la ruta de señalización entre la hormona insulina, sintetizado por las células β del páncreas, y el receptor de la insulina localizado en las células musculares y linfocitos.

Esta alteración puede estar motivada por una destrucción autoinmune de las células β del páncreas, lo que conlleva niveles plasmáticos de insulina muy bajos o incluso nulos. En este caso hablamos de Diabetes Mellitus tipo I (DMI) o Diabetes Insulina-dependientes, ya que su administración por vía exógena restituye el funcionamiento de la señalización hormonal.

Sin embargo, en los pacientes afectados de DMII, también conocida como “Resistencia a la Insulina”, el problema reside en la correcta señalización de esta hormona a través de su receptor. En esta situación, y aunque los niveles de insulina son los adecuados, la respuesta celular a esta hormona está comprometida. Con frecuencia, el eslabón alterado es el propio receptor de Insulina, que bien sea por mutaciones genéticas que dan lugar a una forma del receptor poco o nada activa, o por una composición anómala de los ácidos grasos constituyentes de la membrana, la activación del receptor y la transmisión de la señal es deficitaria [1].

En cualquiera de los dos tipos de Diabetes aludidos previamente, la consecuencia inmediata es evidente: los tejidos sensibles a insulina no pueden utilizar glucosa como fuente de energía [2]. 

 

¿Existen tratamientos y/o terapias para los pacientes con Resistencia a la Insulina? ¿Podemos prevenirla de algún modo?

Sí, es muy importante y tranquiliza saber que hoy en día un paciente afectado de resistencia a la insulina puede seguir un estilo de vida cotidiano bastante normal siempre y cuando se sigan una directrices básicas. De hecho, además de los tratamientos prescritos, es conveniente saber que un correcto estado nutricional es decisivo, no sólo como tratamiento, sino también como factor preventivo y potencial estrategia para revertir, al menos parcialmente, esta afección. En esta sección te desvelamos de manera sencilla como lograrlo.

Aunque la etiología de la DMII es muy variada, y el tratamiento de elección efectivamente suelen ser los antidiabéticos orales [3, 4], las pautas saludables a seguir están ampliamente consensuadas por los profesionales sanitarios. Entre ellas se encuentra un control estricto de peso, la práctica de ejercicio moderado regular, un seguimiento médico frecuente y una alimentación saludable [2], donde los ácidos grasos omega-3 juegan un especial protagonismo, tanto a nivel preventivo como a nivel terapéutico.

Los ácidos grasos denominados “Omega-3 de cadena larga”, Docosahexanoico (DHA) y Eicosapentanoico (EPA),  desempeñan numerosos efectos beneficiosos en nuestra salud, siendo muchos de éstos esenciales en la prevención de la DMII. Entre ellos destacan su papel disminuyendo los niveles de triglicéridos, lo que reduce la propensión a la obesidad,  y también disminuyen la presión arterial, ambos factores íntimamente relacionados con el riesgo de padecer DMII [5].

Por una parte, el EPA y el DHA contribuye a mantener una tensión arterial normal [6]. Una ingesta diaria de 3 g de DHA o de DHA y EPA en adultos, reducen la incidencia de hipertensión [7]. El análisis de diferentes estudios clínicos concluye que altas dosis de Omega-3 (3 g/día), producen una disminución significativa de la presión arterial, especialmente la sistólica [8]. Además, y según recoge la EFSA (Autoridad Europea de Seguridad Alimentaria), la administración combinada de EPA y DHA en dosis de hasta 4 g/día se ha demostrado eficaz en la disminución de los niveles de triglicéridos en plasma, otro factor de riesgo de las enfermedades cardiovasculares y de la diabetes de tipo II.

Por su parte, la fuerte asociación existente entre obesidad, enfermedad cardiovascular y diabetes es una consecuencia de la gran capacidad del tejido adiposo de generar citoquinas proinflamatorias [9], moléculas con un papel en señalización paracrina que contribuyen a cronificar y agravar los problemas previamente aludidos.

Existen observaciones epidemiológicas que confirman que una mayor ingesta de pescado se asocia a un menor riesgo de sufrir enfermedad cardiovascular.[8] Por ello la EFSA afirma que el EPA y DHA contribuyen al funcionamiento normal del corazón y regulan el nivel de triglicéridos [6,7,10].

Por otra parte, DHA y EPA son el punto de partida para la síntesis de una serie de hormonas de acción local con un marcado efecto antiinflamatorio y resolutivo de la inflamación, que contribuye a “reparar” en buena medida el daño provocado por la inflamación. Entre estas moléculas, las más importantes son las conocidas como “SPM” (acrónimo derivado del inglés, Speciallized-proResolving Molecules) [11, 12], integrado por maresinas, resolvinas y protectinas. Se trata de moléculas sintetizadas en el foco de inflamación a partir de DHA y EPA, capaces de neutralizar el efecto de las citoquinas proinflamatorias, y por lo tanto minimizan otro de los factores no deseados de la obesidad y común denominador de muchas enfermedades cardiovasculares, disminuyendo con ello la propensión a desarrollar DMII [13]. 

 

Los Omega-3 favorecen la captura de glucosa en células musculares.

Para comprender el mecanismo de acción, hemos de tener presente que tanto la recepción de la insulina como la entrada de glucosa en las células musculares se produce a través de la membrana celular. En este contexto, la composición y fluidez de la membrana plasmática muscular es determinante para la señalización de la insulina a través de su receptor.

Además de sus efectos preventivos en DMII, EPA y DHA también se han demostrado eficaces en el tratamiento de la DMII. La correcta señalización de insulina a través de su receptor tiene lugar gracias a la dimerización del mismo, necesario para su activación y la transmisión de la señal al interior celular que culmina con la exposición de los receptores de glucosa en la superficie celular.

Este efecto es en buena medida dependiente de la composición y la fluidez de la región de membrana en el que se encuentra, ya que para que el receptor de la insulina se active se requiere de un grado de fluidez suficiente de la membrana celular que le permita “cambiar de conformación y activarse”. En este escenario juegan un papel clave los ácidos grasos DHA y EPA. Esto se debe a que la presencia de múltiples dobles enlaces cis en su estructura generan acodamientos y flexibilidad en su estructura (“formas curvadas”), que disminuyen el “empaquetamiento” de los lípidos de membrana de los que forman parte, y de esta forma se generan regiones de membrana más fluidas requeridas para la flexibilidad conformacional del receptor [14, 15].

 

EPA y DHA tienen propiedades anti-inflamatorias que revierten y compensan la inflamación persistente de la Resistencia a la Insulina.

Como ya hemos comentado anteriormente, uno de los efectos beneficiosos mejor estudiados de los Omega-3 de cadena larga es su papel anti-inflamatorio. De hecho, su importancia va más allá del papel preventivo, ya que actúan a múltiples niveles cortocircuitando la inflamación subyacente en pacientes de tipo II, permitiendo restablecer, al menos parcialmente, un equilibrio en el metabolismo de los glúcidos.

Por una parte, ambos DHA y EPA son capaces de antagonizar el papel pro-inflamatorio y pro-coagulante de los eicosanoides sintetizados a partir del ácido araquidónico (AA; el ácido graso Omega-6 de mayor importancia biológica en nuestro organismo). Esto se debe a que EPA y DHA “compiten” con el AA por su unión y metabolismo a través de la ciclooxigenasa, la maquinaria enzimática responsable de formar estas “hormonas de acción local” o “eicosanoides. Sin embargo, a diferencia de los eicosanoides derivados del ácido araquidónico, los eicosanoides procedentes de EPA y DHA son anti-inflamatorios, lo que contribuye a restablecer un equilibrio u “homeostasis” que mejora el curso temporal de la diabetes”.

A estos efectos hay que añadir los ya descritos de las “SPM” con un papel activo en la resolución de la inflamación, el restablecimiento de la función inmunológica y la regeneración celular y tisular [11,12].

En la literatura científica encontramos gran cantidad de estudios clínicos que han indicado que la base de la mayoría de las enfermedades es inflamatoria. Entre ellas se encuentran la Diabetes tipo 2 entre otras enfermedades cardiovasculares. Todas ellas responden positivamente a altas dosis de EPA y DHA (2-3 g de EPA y DHA combinados).

 

Los Omega-3 EPA y DHA pueden reprogramar el metabolismo de las grasas y corregir alteraciones en el perfil lipídico de pacientes con resistencia a la insulina.

Esto se debe a que tanto EPA como DHA son capaces de regular la expresión de genes que controlan el metabolismo de los lípidos, constituyendo una importante estrategia terapéutica en pacientes obesos con DM de tipo II. EPA y DHA son ligandos específicos de receptores nucleares que controlan la expresión de genes directamente implicados en el metabolismo de lípidos. Concretamente, DHA y EPA se unen a los receptores PPAR-ganma, promoviendo la expresión de enzimas implicadas en la degradación y consumo de triglicéridos y la ß-oxidación de ácidos grasos en hígado que necesaria para utilizar este combustible metabólico como fuente alternativa de energía [14-16].

Por otra parte, un estudio reciente esclarecido la relación existente entre el consumo de EPA y la mejoría en la respuesta a la insulina en pacientes diabéticos de tipo II. Esto se debe a que el EPA modula positivamente la vía de señalización que conduce a la incorporación del transportador de glucosa GLUT-4 a la membrana plasmática en células musculares [17].

 

Una Conclusión Evidente

Una estatus nutricional correcto es la base para la prevención enfermedades metabólicas. La suplementación dietética diaria con 2g DHA y EPA de alta concentración es una excelente estrategia para garantizar el aporte requerido de ácidos grasos omega-3 esenciales que nos ayuda a cuidar y mantener un estilo de vida más saludable en cualquier situación, y evidentemente aún más si cabe en la Diabetes Insulino-Resistente.

Bibliografía.

1. Russo GL: Dietary n-6 and n-3 polyunsaturated fatty acids: from biochemistry to clinical implications in cardiovascular prevention. Biochem Pharmacol 2009, 77:937-946.

2. Diabetes Mellitus [https://fundaciondelcorazon.com/prevencion/riesgo-cardiovascular/diabetes.html]

3. Rafiq M, Flanagan SE, Patch AM, Shields BM, Ellard S, Hattersley AT: Effective treatment with oral sulfonylureas in patients with diabetes due to sulfonylurea receptor 1 (SUR1) mutations. Diabetes Care 2008, 31:204-209.

4. Proks P, Lippiat JD: Membrane ion channels and diabetes. Curr Pharm Des 2006, 12:485-501.

5. Decsi T, Minda H, Hermann R, Kozari A, Erhardt E, Burus I, Molnar S, Soltesz G: Polyunsaturated fatty acids in plasma and erythrocyte membrane lipids of diabetic children. Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids 2002, 67:203-210.

6. Comisión Europea. Efectos saludables del DHA. Reglamento UE nº 432/2012.

7.   EFSA. Dictámenes de la Agencia Europea de Salud Alimentaria. 2009; 7 (9): 1263 y 2010; 8 (10): 1976.

8. Cabo J, Alonso R, Mata P: Omega-3 fatty acids and blood pressure. Br J Nutr 2012, 107 Suppl 2:S195-200.

9. Harris WS, Von Schacky C: The Omega-3 Index: a new risk factor for death from coronary heart disease? Prev Med 2004, 39:212-220.

10. Hu FB, Bronner L, Willett WC, Stampfer MJ, Rexrode KM, Albert CM, Hunter D, Manson JE: Fish and omega-3 fatty acid intake and risk of coronary heart disease in women. JAMA 2002, 287:1815-1821.

11. Basil MC, Levy BD: Specialized pro-resolving mediators: endogenous regulators of infection and inflammation. Nat Rev Immunol 2016, 16:51-67.

12. Fattori V, Zaninelli TH, Rasquel-Oliveira FS, Casagrande R, Verri WA, Jr.: Specialized pro-resolving lipid mediators: A new class of non-immunosuppressive and non-opioid analgesic drugs. Pharmacol Res 2020, 151:104549.

13. Livshits G, Kalinkovich A: Inflammaging as a common ground for the development and maintenance of sarcopenia, obesity, cardiomyopathy and dysbiosis. Ageing Res Rev 2019, 56:100980.

14. Mansoori A, Sotoudeh G, Djalali M, Eshraghian MR, Keramatipour M, Nasli-Esfahani E, Shidfar F, Alvandi E, Toupchian O, Koohdani F: Effect of DHA-rich fish oil on PPARgamma target genes related to lipid metabolism in type 2 diabetes: A randomized, double-blind, placebo-controlled clinical trial. J Clin Lipidol 2015, 9:770-777.

15. Mason RP, Libby P, Bhatt DL: Emerging Mechanisms of Cardiovascular Protection for the Omega-3 Fatty Acid Eicosapentaenoic Acid. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2020, 40:1135-1147.

16. Pahlavani M, Razafimanjato F, Ramalingam L, Kalupahana NS, Moussa H, Scoggin S, Moustaid-Moussa N: Eicosapentaenoic acid regulates brown adipose tissue metabolism in high-fat-fed mice and in clonal brown adipocytes. J Nutr Biochem 2017, 39:101-109.

17. Kim N, Kang MS, Nam M, Kim SA, Hwang GS, Kim HS: Eicosapentaenoic Acid (EPA) Modulates Glucose Metabolism by Targeting AMP-Activated Protein Kinase (AMPK) Pathway. Int J Mol Sci 2019, 20.